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3月21日晚間，恒瑞醫(yī)藥(600276)發(fā)布公告，近日，公司收到美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）關(guān)于卡瑞利珠單抗聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼用于不可切除或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌患者一線治療的生物制品許可申請(qǐng)（BLA）的完整回復(fù)信（Complete Response Letter ）?；貜?fù)信中，F(xiàn)DA表示相關(guān)生產(chǎn)場(chǎng)地檢查需進(jìn)一步提交答復(fù)，但FDA并未在回復(fù)信中說明具體原因。

完整回復(fù)信是業(yè)內(nèi)通常所說的CRL，F(xiàn)DA會(huì)在CRL中說明可能存有的缺陷和風(fēng)險(xiǎn)，如果申請(qǐng)人能在規(guī)定時(shí)間內(nèi)完成更改，CRL實(shí)際上并不影響最終批準(zhǔn)。之前國(guó)內(nèi)生物醫(yī)藥企業(yè)闖關(guān)FDA，也曾得到過CRL,但最終也獲得了批準(zhǔn)。

2024年5月，恒瑞醫(yī)藥第一次收到該上市申請(qǐng)的完整回復(fù)信，F(xiàn)DA在回復(fù)信中表示，由于生產(chǎn)場(chǎng)地檢查缺陷和部分國(guó)家的旅行限制導(dǎo)致無法全部完成該項(xiàng)目必需的生物學(xué)研究監(jiān)測(cè)計(jì)劃(BIMO)臨床檢查，該申請(qǐng)無法在規(guī)定審查時(shí)間內(nèi)得到批準(zhǔn)。同年10月，恒瑞醫(yī)藥表示已重新向FDA提交卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼肝癌一線治療適應(yīng)癥上市申請(qǐng)并獲受理。

對(duì)于此次再次收到完整回復(fù)信，恒瑞醫(yī)藥表示，相關(guān)生產(chǎn)場(chǎng)地在2025年1月再次接受FDA檢查，F(xiàn)DA核實(shí)去年發(fā)出CRL的檢查中發(fā)現(xiàn)的問題都已經(jīng)整改完畢，僅提出了3個(gè)新的改進(jìn)要求，公司在規(guī)定時(shí)間內(nèi)已對(duì)相關(guān)問題進(jìn)行了積極回復(fù)，并一直與FDA保持密切溝通。公司將在確認(rèn)具體原因后盡快采取措施并重新提交申請(qǐng)，以期能夠獲得批準(zhǔn)。

業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼肝癌一線治療適應(yīng)癥此次再次延期在美上市，對(duì)全球肝癌患者而言是一件頗為遺憾的事。

據(jù)了解，此次上市申請(qǐng)是基于一項(xiàng)國(guó)際多中心III期臨床研究（CARES-310研究）的積極結(jié)果，基于該研究結(jié)果，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼已在2023年獲得國(guó)家藥監(jiān)局（NMPA)批準(zhǔn)用于不可切除或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌患者的一線治療。在獲批的不可切除或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌治療方案中，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼成為迄今為止獲得最長(zhǎng)中位總生存期（mOS）研究數(shù)據(jù)的治療方案。 

2023年7月，該研究期中數(shù)據(jù)重磅發(fā)表于《柳葉刀》主刊。2024年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)報(bào)告了繼續(xù)隨訪16個(gè)月后的最終分析（FA）的更新數(shù)據(jù)，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼一線治療晚期肝癌中位OS達(dá)到23.8個(gè)月，患者生存獲益再創(chuàng)新高。

目前，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼已獲國(guó)家衛(wèi)生健康委發(fā)布的《原發(fā)性肝癌診療指南（2024版）》（證據(jù)等級(jí)1，推薦A）和中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）發(fā)布的《原發(fā)性肝癌診療指南2024》（1A類證據(jù)，I級(jí)推薦）推薦用于晚期肝細(xì)胞癌人群的一線治療。2025年，該治療方案又獲全球最具影響力和國(guó)際權(quán)威性的肝細(xì)胞癌診療規(guī)范性指南之一《ESMO臨床實(shí)踐診療指南：肝細(xì)胞癌診斷、治療、隨訪》的推薦用于晚期肝癌人群的一線治療。